توارث این بیماری همانند بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی دیگر به صورت اتوزمال مغلوب است و پدر و مادر هر دو دارای یک ژن معیوب و ناقل بیماری هستند. دختر و پسر به یک میزان شانس ابتلا به بیماری را دارند. احتمال بروز بیماری در حاملگی بعدی ۲۵% است. ۵۰% احتمال دارد که فرزند بعدی مانند والدین ناقل بیماری و ۲۵% کاملا سالم باشد.
۱- بیماری فنیل کتونوری PKU
این بیماری شایع‌ترین اختلالات متابولیسم آمینواسیدها و یکی از شایع‌ترین بیماری‌های متابولیکی است. شیوع بیماری ۱/۱۰۰۰۰-۱/۱۵۰۰۰ است و در کشور ما حدود ۱/۴۰۰۰ برآورد شده است. بیماری به دو فرم کلاسیک و فرم غیر کلاسیک وجود دارد که فرم کلاسیک آن شایع‌تر است. در فرم کلاسیک نقص آنزیم فنیل الانین هیدروکسیلاز موجب عدم تجزیه فنیل الانین به آمینو اسید تیروزین شده و تجمع فنیل الانین در بدن موجب صدمات مغزی می‌شود. کودکان در بدو تولد بی علامت هستند. تنها ممکن است پوست و موی روشن تر از سایر اعضای خانواده داشته باشند. معمولا پس از ۶ ماهگی با تاخیر تکاملی، عدم وزن گیری مناسب، رشد دور سر ناکافی، بیقراری، تشنج، اگزمای پوستی، بوی غیر طبیعی ادرار (شبیه بوی لانه موش)، مشکلات رفتاری و نهایتا عقب ماندگی ذهنی شدید خود را نشان می‌دهد. درمان این بیماران بسیار ساده و با حذف فنیل الانین از رژیم غذایی به کمک مصرف شیرهای مخصوص رژیمی و در سنین بالاتر محدودیت مصرف پروتیین است. در صورت تشخیص و درمان به موقع از صدمات نام برده جلوگیری به عمل می آید و کودک، زندگی و هوش طبیعی خواهد داشت.
مصرف شیرین کننده‌های حاوی اسپارتام که در نوشیدنی ها و قندهای رژیمی و برخی داروها موجود است در این بیماران ممنوع است. کودکان مبتلا بایستی بطور مرتب از نظر سطح فنیل الانین چک شوند. در صورت افزایش میزان آن در خون نیاز به تشدید رژیم غذایی بیمار است. چنانچه در صورت رعایت رژیم غذایی و نرمال بودن سطح فنیل الانین بیمار بهبودی نداشته و همچنان علایم عصبی ادامه دار باشد باید به فکر فرم غیر کلاسیک بیماری بود. در فرم غیر کلاسیک رژیم غذایی موثر نبوده و به مصرف داروهای ویژه برای درمان نیاز است. به همین دلیل تفاوت این دو فرم از ابتدا بسیار اهمیت دارد چرا که به دو روش درمانی کاملا متفاوت نیاز دارند.
خوشبختانه در برنامه غربالگری کشوری از همان ابتدا با بالا بودن فنیل الانین، کودک جهت انجام آزمایش ادرار برای تشخیص فرم‌های غیر کلاسیک ارجاع داده می شود و از همان ابتدا درمان مناسب نوع بیماری آغاز می‌شود. به همین دلیل باید در هر نوزاد با فنیل الانین بالا قبل از شروع رژیم مخصوص تست ادرار جهت افتراق این دو نوع بیماری صورت گیرد. زیرا در صورت اشتباه در تشخیص نوع بیماری و درمان اشتباه صدمات مغزی غیر قابل برگشت خواهند بود. انجام تست ژنتیک به منظور یافتن جهش های بیماری زا نیز به تشخیص تمایز این دو فرم کمک خواهد نمود همچنین برای تست پیش از تولد (PND) به کمک آمنیوسنتز و یا CVS برای بارداری‌های بعدی نیز کمک کننده خواهد بود. برای این منظور باید جهش بیماری‌زا در نوزاد مبتلا و والدین ناقل پیش ازبارداری مشخص شده باشد تا در بارداری بعدی بتوان تست PND را انجام داد.
در فرم‌های خفیف بیماری ممکن است به رژیم سخت نیازی نباشد و تنها در زمان عفونت و استرس که میزان فنیل الانین افزایش می‌یابد نیاز به تشدید رژیم غذایی باشد. این فرم ها به نام فرم خوش خیم PKU نیز خوانده می شوند. نرمال بودن تست غربالگری به معنی عدم ابتلا کودک نبوده و در صورت بروز هر گونه علایم مشکوک باید بررسی‌های کامل متابولیکی مجددا انجام شود. مادر مبتلا به فنیل کتونوری نیاز به رژیم بسیار شدید در زمان بارداری دارد چرا که در صورت عدم رعایت رژیم حتی اگر جنین مبتلا به فنیل کتونوری نباشد مشکلات مغزی، عدم رشد کافی، کوچکی دور سر و مشکلات مادرزادی قلبی به دلیل بالا بودن فنیل الانین مادر برایش بوجود خواهد آمد.
فنیل کتونوری غیر کلاسیک:
این فرم از بیماری به واسطه کمبود دریکی از ۵ آنزیمی رخ می دهد که متابولیسم کوفاکتور فعال کننده آنزیم فنیل الانین هیدروکسیلازیا BH4 را بر عهده دارند. کمبود هر کدام از این ۵ آنزیم می تواند موجب یکی از انواع غیر کلاسیک بیماری شود. علایم در این نوع شامل عدم رشد دور سر، تشنج، شلی عضلات، حرکات غیر طبیعی و اضافی در اندام‌ها، حرکات غیر عادی چشم‌ها، افزایش بزاق، اختلال خواب، تاخیر تکاملی و عقب ماندگی است. علت صدمات مغزی در این فرم تجمع فنیل الانین نبوده بلکه کمبود نوروترانسمیترهای مغزی عامل است به همین دلیل رژیم غذایی در این فرم موثر نبوده (بجز در یکی از موارد کمبود آنزیمی) و بایستی نوروترانسمیترهای مغزی به کمک مصرف داروهای ال-دوپا و ال-تریپتوفان جایگزین شده و کوفاکتور آنزیم یا BH4 نیز با مصرف داروی کووان تامین شود تنها در یکی از فرم‌های کمبود آنزیم به مصرف کووان نیازی نیست و باید رژیم در کنار مصرف ال دوپا و تریپتوفان ادامه یابد.
این بیماران با انجام تست ادرار و سنجش متابولیت‌های مربوط به کمبود نوروترانسمیترها قابل تشخیص هستند. باید توجه داشت که تست ادرار حتما پیش از شروع رژیم انجام شود زیرا پس از آن نتایج منفی شده و موجب اشتباه تشخیصی می‌شود. سنجش نوروترانسمیترها در مایع مغزی-نخاعی روش دقیقتری است اما انجام آن مشکل و پر هزینه است که در آزمایشگاه های محدودی در دنیا قابل اجرا بوده و در ایران در دسترس نیست. بررسی ژنتیکی برای ژن هر کدام از این ۵ آنزیم موجود بوده که هم به تشخیص قطعی و هم برای تست پیش از تولد (PND) به کمک آمنیوسنتز و یا CVS برای بارداری های بعدی کمک می‌نماید. توارث همه انواع بیماری به صورت اتوزومال مغلوب است. برای این منظور باید حتما جهش بیماری‌زا در نوزاد مبتلا و والدین ناقل پیش از بارداری مشخص شده باشد تا در بارداری بعدی بتوان تست PND را انجام داد.
توارث بیماری همانند بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی دیگر بصورت اتوزمال مغلوب است و پدر و مادر هر دو دارای یک ژن معیوب و ناقل بیماری هستند. دختر و پسر به یک میزان شانس ابتلا به بیماری را دارند. احتمال بروز بیماری در حاملگی بعدی ۲۵% است. ۵۰% احتمال دارد که فرزند بعدی مانند والدین ناقل بیماری و ۲۵% کاملا سالم باشد.
۲- تیروزینمی تیپ ۱
تیروزینمی به سه فرم تیپ ۱ و ۲ و ۳ وجود دارد که تیپ یک آن شایع‌ترین و مهم ترین فرم است. این بیماری در نتیجه کمبود آنزیم فوماریل استو استاز به وجود می‌آید که در نتیجه کمبود آن تیروزین و متابولیت سمی دیگری به نام سوکسینیل استون در بدن تجمع یافته و موجب صدمه به سلول های کبد، کلیه و مغز می گردد. شیوع بیماری ۱/۱۰۰۰۰۰ بوده و در برخی نژادها مانند فرانسویان و کانادایی ها شایع‌تر است (۱/۱۶۰۰۰) علایم بیماری شامل: اسهال و استفراغ مزمن، عدم وزن گیری مناسب، بیقراری، خواب آلودگی، بزرگی کبد، زردی، خونریزی خودبه خودی، ورم شکم و اندام ها، بوی بد شبیه کلم از بدن، نرمی استخوان، کجی پاها و عدم راه افتادن به موقع، ضعف عضلانی، دردهای شدید تیر کشنده به ویژه در پاها. در برخی موارد علایم مزمن و به صورت تدریجی پیشروی می نماید.
درمان بیماری با مصرف شیر رژیمی فاقد آمینو اسید تیروزین و پیش ساز آن فنیل الانین ومحدودیت پروتیین (گوشت- تخم مرغ- حبوبات – گندم مغزها و برخی میوه ها و سبزیجات) و مصرف داروی نیتیزینون (NTBC) است. با درمان به موقع می توان از صدمات کبدی- کلیوی و مغزی جلوگیری نمود. برای درمان نرمی استخوان مصرف ویتامین D نیز ضرورریست. در صورت ریسک بالای خونریزی ویتامین K نیز بایستی تجویز شود.
باید توجه داشت NTBC تنها در تیپ یک تیروزینمی مصرف دارد و از آنجایی که با مهار آنزیم تولید کننده سوکسینیل استون موجب افزایش تیروزین خون می شود حتما باید در کنار رژیم غذایی مصرف شود. در گذشته که داروی NTBC موجود نبود برای درمان نهایتا بیمار تحت پیوند کبد قرار می‌گرفت لیکن امروزه به کمک این دارو از میزان پیوند کبد در بیماران به میزان قابل توجهی کاسته شده و تنها در موارد مبتلا به سرطان کبد نیاز خواهد بود توصیه می شود برای بررسی توده های کبدی و ریسک سرطان کبد در بیماران به صورت سالانه سی تی اسکن و یا MRI شکم انجام گیرد. کودک بایستی بطور دوره‌ای از نظر سطح تیروزین و سوکسینیل استون و کارکرد کبد و کلیه مورد معاینه و بررسی قرار گیرد.
تیروزینمی تیپ ۲:
در این فرم تنها افزایش تیروزین دیده می شود و سوکسینیل استون نرمال است و علایم به صورت درگیری چشمی- ریزش اشک- حساسیت به نور- ضایعات پوستی کف دست و پا- مشکلات رفتاری و کاهش بهره هوشی است. درمان با حذف تیروزین از رژیم غذایی است.
تیروزینمی تیپ ۳:
در این فرم هم تنها میزان تیروزین افزایش پیدا می‌کند و علایم به صورت اختلالات یادگیری، تشنج و عدم تعادل است. درمان با حذف تیروزین از رژیم غذایی است.
افتراق این دو فرم از تیپ ۱ به کمک سنجش سوکسینیل استون خون یا ادرار امکان پذیر است.
تست ژنتیک برای هر سه فرم بیماری موجود بوده و در تشخیص تمایز سه فرم بیماری و برای تست پیش از تولد (PND) به کمک آمنیوسنتز و یا CVS برای بارداری‌های بعدی نیز کمک کننده خواهد بود همه انواع بیماری توارث اتوزوم مغلوب دارد. برای این منظور بایستی حتما جهش بیماری‌زا در نوزاد مبتلا و والدین ناقل پیش از بارداری مشخص شده باشد تا در بارداری بعدی بتوان تست PND را انجام داد.
توارث بیماری همانند بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی دیگر بصورت اتوزمال مغلوب است و پدر و مادر هر دو دارای یک ژن معیوب و ناقل بیماری هستند. دختر و پسر به یک میزان شانس ابتلا به بیماری را دارند. احتمال بروز بیماری در حاملگی بعدی ۲۵% است. ۵۰% احتمال دارد که فرزند بعدی مانند والدین ناقل بیماری و ۲۵% کاملا سالم باشد.
۳- بیماری شربت افرا MSUD
بیماری شربت افرا به دلیل بوی خاص شربت افرا (شیره سوخته) در ادرار این بیماران به این نام خوانده می شود. این بیماری در نتیجه کمبود آنزیم کتواسید دهید روژناز شاخه‌دار (BCKAD) که در تجزیه سه آمینو اسید شاخه‌دار ضروری (لوسین- ایزولوسین- والین) که بدن خود قادر به تولید آنها نیست ایجاد می‌شود. در نتیجه کمبود این آنزیم این آمینو اسید های شاخه دار و کتواسیدهای ناشی از آنها افزایش یافته و موجب صدمات شدید مغزی می‌شود. شیوع بیماری ۱/۱۸۵۰۰۰ گزارش شده اما در برخی نژاد ها مانند یهودیان و فرانسویان و کانادایی‌ها شایع تر است. علایم شامل: بی اشتهایی- عدم وزن گیری- استفراغ- بوی شیره ی سوخته ادرار- بیقراری شدید- سفتی اندام‌ها- گریه با تون بلند- حرکات غیر طبیعی- تشنج- تاخیر تکاملی-تنفس تند- اسیدوز متابولیک- خواب آلودگی و اغما (کریز متابولیک) درمان با حذف سه آمینو اسید شاخه دار از رژیم غذایی به کمک شیرهای رژیمی و محدودیت مصرف پروتیین است که در صورت درمان زودرس تا حد زیادی می توان از صدمات مغزی جلوگیری نمود.
بیماری شربت افرا به چند زیر گروه تقسیم بندی می شود: فرم کلاسیک- فرم بینابینی- فرم متناوب- و فرم وابسته به تیامین (B1) فرم پنجمی هم وجود دارد که ناشی از کمبود یک جز خاصی از آنزیم است که این جز در برخی آنزیم های دیگر نیز مشترک بوده به همین جهت با نقص آنزیم‌های دیگری نیز همراه است. دراین فرم علایم بسیار شدید بوده و علاوه بر محدودیت پروتیین بایستی مصرف کربوهیدرات نیز محدود شود و درمان دارویی متعددی نیز لازم است و پاسخ به درمان امید بخش نیست. در فرم های بینابینی و متناوب درصد نقص آنزیمی کمتراست و پاسخ‌دهی بهتری نسبت به فرم کلاسیک به رژیم درمانی دارند. در فرم پاسخ دهنده به تیامین دوزهای بالای B1 در بهبود علایم کمک کننده است.
بررسی ژنتیکی هم به تایید تشخیص کمک می‌کند و هم برای تست پیش از تولد (PND) به کمک آمنیوسنتز و یا CVS برای بارداری‌های بعدی نیز کمک کننده خواهد بود. برای این منظور باید حتما جهش بیماری‌زا در نوزاد مبتلا و والدین ناقل پیش ازبارداری مشخص شده باشد تا در بارداری بعدی بتوان تست PND را انجام داد.
توارث بیماری همانند بسیاری از بیماری های ژنتیکی دیگر بصورت اتوزمال مغلوب است و پدر و مادر هر دو دارای یک ژن معیوب و ناقل بیماری هستند. دختر و پسر به یک میزان شانس ابتلا به بیماری را دارند. احتمال بروز بیماری در حاملگی بعدی ۲۵% است. ۵۰% احتمال دارد که فرزند بعدی مانند والدین ناقل بیماری و ۲۵% کاملا سالم باشد.
۴- اختلالات سیکل اوره
بیماری‌های متابولیکی ناشی از اختلال چند آمینو اسید در کبد است که در تولید اوره نقش دارند. در مجموع به نام اختلالات سیکل اوره شناخته می شوند که ناشی از نقص ۶ آنزیم است و در همه موارد منتهی به افزایش آمونیاک در بدن می‌شود و تولید اوره را مختل می‌کند. علایم کلی در این بیماری‌ها همگی به واسطه افزایش آمونیاک بوده و شامل: خواب آلودگی- بیقراری- تشنج- سفتی یا شلی غیر طبیعی اندام‌ها- عدم رشد مناسب- استفراغ مزمن- مشکلات تنفسی- مشکلات رفتاری- ورم مغز- اغما و نهایتا مرگ است که به کریز متابولیک هم معروف است. در صورت تشخیص به موقع و محدودیت مصرف پروتیین و استفاده از شیر رژیمی مخصوص این بیماری می‌توان از بروز این علایم جلوگیری نمود. ۶ نقص آنزیمی شامل کمبود آنزیم‌های NAGS, CPS-1, OTC, ASA Synthatase, ASA Lyase, Arginase است که سه نوع از ۶ نقص به کمک دستگاه MS/MS در تست غربالگری قابل شناسایی است (کمبود ASA Synthase ،Lyase ASA و Arginase )
بررسی ژنتیکی برای تمام انواع وجود دارد و می‌توان از آن برای تایید تشخیص و برای تست پیش از تولد(PND) به کمک آمنیوسنتز و یا CVS برای بارداری‌های بعدی استفاده کرد برای این منظور باید حتما جهش بیماری‌زا در نوزاد مبتلا و والدین ناقل پیش ازبارداری مشخص شده باشد تا در بارداری بعدی بتوان تست PND را انجام داد. تواراث همه انواع بجز به صورت اتوزوم مغلوب است (به جز کمبود OTC که با الگوی توارث وابسته به X منتقل می شود).
سیترولینمی:
این اختلال در نتیجه کمبود آنزیم ارژینو سوکسینیک سنتتاز به وجود می‌آید که در نتیجه این اختلال تولید اوره و ارژینین در بدن کاهش و آمونیاک و سیترولین افزایش پیدا می‌کنند. شیوع بیماری ۱/۵۷۰۰۰ تخمین زده شده است. بیماری به دو فرم زودرس و دیررس بروز می‌کند.
فرم زودرس یا کلاسیک: علایم در نوزادی با بی اشتهایی- تاخیر رشد و تکامل- خواب آلودگی- بیقراری- استفراغ- افزایش یا کاهش تون عضلانی- حرکات غیر طبیعی اندام‌ها- بزرگی کبد- تشنج- ورم مغز و اغما تظاهر می نماید.
فرم دیررس : فرم خفیف تر محسوب می شود و علایم در کودکی ظاهر می شود و مشتمل بر اختلال رشد- موی خشک کم پشت و شکننده– مشکلات رفتاری- اشکال در تکلم- بیش فعالی- اختلال یادگیری- سردرد- اشکال تعادل- عدم تمایل به مصرف گوشت- کوچک بودن دورسر- بزرگی و نارسایی کبد- و علایم حملات افزایش آمونیاک به دنبال استرس (عفونت- ناشتایی و یا مصرف پروتیین) که با ورم مغز– تشنج و اغما همراه است. (کریز متابولیک)
علایم به دنبال ناشتایی طولانی- مصرف پروتیین و یا عفونت تشدید می‌شود. درمان بیماری با محدودیت مصرف پروتیین و جایگزین کردن شیرهای رژیمی مخصوص سیکل اوره و درمان افزایش آمونیاک با داروهایی چون سدیم بنزووات و فنیل بوتیرات است. گاهی برای دفع سریع تر آمونیاک به دیالیز نیاز است. در موارد شدید که به درمان‌های معمول پاسخ نمی‌دهند توصیه به پیوند کبد می‌شود.
آرژینوسوکسینیک اسیدوری:
این اختلال سیکل اوره در نتیجه کمبود آنزیم ارژینو سوکسینیک لیاز است که موجب عدم تولید ارژینین و اوره و افزایش میزان آمونیاک و ارژینو سوکسینیک اسید می‌شود که برای مغز و کبد سمی هستند. شیوع ۱/۷۰۰۰۰ است و بیماری به دو فرم زودرس و دیررس بروز می‌کند.
در فرم زودرس علایم در نوزادی با بی اشتهایی- تاخیر رشد و تکامل- خواب آلودگی- بیقراری- استفراغ- افزایش یا کاهش تون عضلانی-حرکات غیر طبیعی اندام‌ها- بزرگی کبد- تشنج- ورم مغز و اغما تظاهر می‌کند.
در فرم دیررس که در کودکی ظاهر می‌شود علایم شامل اختلال رشد- موی کم پشت و شکننده– مشکلات رفتاری-اشکال در تکلم- اختلال یادگیری- عدم تمایل به مصرف گوشت- کوچک بودن دورسر- بزرگی کبد و است. علایم حملات افزایش آمونیاک به دنبال استرس (عفونت- ناشتایی و یا مصرف پروتیین) که با ورم مغز– تشنج و اغما همراه است (کریز متابولیک) هم دیده می‌شوند.
درمان بیماران با محدودیت مصرف پروتیین به همراه استفاده از شیر رژیمی مخصوص بیماری سیکل اوره و استفاده از ارژینین به عنوان مکمل و در صورت افزایش آمونیاک مصرف داروهایی مانند سدیم بنزووات و فنیل بوتیرات که به دفع آمونیاک کمک می‌کنند. گاهی برای دفع سریع تر آمونیاک نیاز به دیالیز است. در موارد شدید که به درمان های معمول پاسخ نمی دهند توصیه به پیوند کبد می شود.
آرژیننمی :
این بیماری در نتیجه کمبود آنزیم آرژیناز ایجاد می شود که موجب تجمع آمونیاک و آرژینین در بدن می گردد که هر دو برای بدن به ویژه مغز سمی هستند. شیوع بیماری حدود ۱/۳۰۰۰۰۰ می باشد علایم مشتمل بر تاخیر رشد- تاخیر تکاملی– سفتی عضلات(شبیه بیماران CP)- استفراغ- بی اشتهایی- خواب آلودگی- رشد کم دور سر- و بیش فعالی علایم به دنبال ناشتایی طولانی- مصرف پروتیین و یا عفونت تشدید می شود درمان بیماری با محدودیت مصرف پروتیین و جایگزین کردن شیرهای رژیمی مخصوص سیکل اوره و درمان افزایش آمونیاک با داروهایی چون سدیم بنزووات و فنیل بوتیرات می باشد. گاهی برای دفع سریع تر آمونیاک نیاز به دیالیز می باشد. در موارد شدید که به درمان های معمول پاسخ نمی دهند توصیه به پیوند کبد می شود.
