ژن درمانی چیست؟

ژن درمانی در مفهوم کلی یک رویکرد پزشکی است که از ساختارهای ژنی جهت پیشگیری از بروز علائم بیماری در فرد مبتلای بدون علامت، و یا درمان بیماری های ژنتیکی استفاده می کند. این تکنیک به پزشکان اجازه می دهد تا به جای استفاده از روش های درمانی سنتی مانند دارو و جراحی و ...، بیماری های ژنتیکی را با دستکاری هدفمند و ویرایش ساختار ژنها درمان کنند. در این فرآیند، با توجه به عامل بیماری، به بدن دستور می دهند تا پروتئین های طبیعی و مطلوب را از روی ژن ویرایش شده تولید کند.

به عبارت دیگر، در فرآیند ژن درمانی، مواد ژنتیکی به سلول های بدن فرد مبتلا منتقل می شود. سپس این ماده ژنتیکی نحوه تولید پروتئین را در سلول‌های بدن فرد مبتلا تغییر می‌دهد. به این ترتیب که می توانند:

• سطح برخی از پروتئین های بیماری زا را کاهش دهند.
• تولید پروتئین های عملکردی را افزایش دهند.
• پروتئین های جدید یا اصلاح شده را در سلول تولید کنند.

چگونه ژن درمانی می تواند به من کمک کند؟

اطلاعات ژنتیکی بدن شما در کروموزوم های درون هسته سلول های شما نگهداری می شود. هر کروموزوم از ساختارDNA  تشکیل شده است که اطلاعات مورد نیاز برای تعیین ویژگی های منحصر به فرد شما را ذخیره می کند. بخش های خاصی از DNA را ژن می نامند. ژن ها دستورالعمل هایی را برای چگونگی ساخت پروتئین ها ارائه می دهند. پروتئین ها نقش مهمی در عملکرد بدن شما دارند. یک تغییر کوچک در DNA درون ژن‌های شما می‌تواند نحوه عملکرد پروتئین‌ها را تغییر دهد.

انواعی از تغییرات ژنتیکی با پیر شدن سلول ها یا پس از قرار گرفتن در معرض برخی عوامل شیمیایی یا محیطی رخ می دهد. سلول ها اغلب این تغییرات ژنتیکی را تشخیص داده و آنها را ترمیم می کنند. در غیر این صورت، آنها می توانند در سلول باقی بمانند. اگر این تغییرات در سول های جنسی رخ دهند، می توانند به فرزندان شما نیز منتقل شوند و بسته به نحوه توارث، در صورت وجود شرایط مناسب، باعث بروز بیماری یا اختلال در خود فرد یا فرزندان یا نوادگانش شوند.

هدف پزشکان و دانشمندان از ژن درمانی، اصلاح علت زمینه ای بروز بیماری یعنی تغییرات بیماری زا در ژن ها است. اگر ژن ها مانند طرح اولیه بدن شما هستند، ژن درمانی می تواند قسمت های تغییر یافته ژن ها را ویرایش کند، یا به عبارت دیگر خطاهای موجود در نقشه ژنی را تصحیح کند.

ژن درمانی برای چه مواردی استفاده می شود؟

اکثر ژن درمانی ها هنوز در مرحله کارآزمایی بالینی هستند. کارآزمایی‌های بالینی نقش مهمی در یافتن درمان‌های ایمن و مؤثر دارند. برای تأیید استفاده از یک دارو یا یک روش درمانی بر روی بدن انسان، نیاز به تحقیقات گسترده است که شامل تحقیقات در رده های مناسب سلولی، تحقیقات بر روی حیوانات آزمایشگاهی و بررسی میزان تأثیر و عوارض احتمالی آن روش درمانی بر روی حیوان است. در صورتی که تمامی این تحقیقات با موفقیت به انجام برسند، اجازه انجام آزمایشات بالینی بر روی افراد داوطلب داده می شود تا نحوه تأثیر آن روش درمانی بر روی انسان مورد ارزیابی قرار گیرد.

به عبارت دیگر فرآیند تأیید استفاده از یک روش درمانی جدید بر روی انسان نیاز به دهها سال تحقیق گسترده دارد. تا کنون سازمان غذا و داروی ایالات متحده تنها(FDA)  تعداد محدودی از روش های ژن درمانی را برای استفاده در ایالات متحده تأیید کرده است. از جمله آنها می توان از داروهای زیر نام برد:

• BEQVEZ:

برای درمان بزرگسالان مبتلا به هموفیلی B متوسط ​​تا شدید (کمبود مادرزادی فاکتور IX) که دارای شرایط زیر هستند استفاده می شود:

·         در حال حاضر از درمان پروفیلاکسی فاکتور IX استفاده می کنند،

·         خونریزی شدید یا سابقه خونریزی شدید، خود به خودی، مکرر و یا جدی دارند،

·         آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده سروتیپ ویروس AAVRh74var که توسط آزمایش FDA تأیید شده است، ندارند.

• CASGEVY

·         STN 125787: برای درمان بیماری سلول داسی شکل در بیماران 12 سال و بالاتر با بحران های مکرر انسداد عروق استفاده می شود.

·         STN 125785: برای درمان بیماران 12 ساله و بالاتر مبتلا به بیماری سلول داسی شکل با بحران‌های مکرر انسداد عروق و تالاسمی بتای وابسته به تزریق خون توصیه می‌شود.

• ELEVIDYS:

ELEVIDYS یک ژن درمانی مبتنی بر ناقل ویروس AAV است که در افراد حداقل 4 سال با شرایط زیر استفاده می شود:

·        برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که هنوز سرپا بوده و قدرت تحرک دارند و دارای جهش تأیید شده در ژن DMD هستند.

·        در بیمارانی که سرپا نیستند ولی دارای جهش تأیید شده در ژن DMD هستند برای درمان DMD می توانند از روش های دیگر ژن درمانی بهره مند شوند که در حال گذراندن مطالعات بالینی می باشند.

• HMGENIX:

HMGENIX یک ژن درمانی مبتنی بر ناقل ویروس AAV است که برای درمان بزرگسالان مبتلا به هموفیلی B (کمبود مادرزادی فاکتور IX) استفاده می شود که دارای شرایط زیر می باشند:

·        در حال حاضر از درمان پروفیلاکسی فاکتور IX استفاده می کنند،

·        در حال حاضر خونریزی تهدید کننده زندگی دارند یا سابقه آن را داشته اند،

·        خونریزی های خود به خودی مکرر و جدی داشته باشند.

• KEBILIDI:

برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به کمبود L آمینو اسید دکربوکسیلاز آروماتیک (AADC) استفاده می شود.

• LUXTURNA:

برای درمان بیماران مبتلا به دیستروفی شبکیه مرتبط با جهش دو آللی تأیید شده در ژن RPE65 استفاده می شود.

• RETHYMIC:

برای درمان نقص سیستم ایمنی در کودکان مبتلا به آتیمی مادرزادی استفاده می شود.

• ROCTAVIAN:

این دارو برای درمان بزرگسالان مبتلا به هموفیلی شدید A (کمبود مادرزادی فاکتور VIII با فعالیت فاکتور VIII <1 IU/dL) بدون آنتی‌بادی‌های از قبل موجود علیه سروتیپ 5 ویروس AAV که توسط آزمایش تأیید شده FDA شناسایی شده است، توصیه می‌شود.

• VYJUVEK:

برای درمان زخم در بیماران مبتلا به اپیدرمولیز بولوزا دیستروفیک با سن 6 ماه و بیشتر، و با جهش در ژن COL7A1 می تواند مورد استفاده قرار گیرد.

• ZYNTEGLO:

برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به تالاسمی بتا که نیاز به تزریق منظم گلبول قرمز (RBC) دارند استفاده می شود.

• ZOLGENSMA:

برای درمان کودکان زیر 2 سال مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) با جهش های دو آللی در ژن SMN1 مورد استفاده قرار می گیرد.

برای اطلاع از لیست کامل داروهای مورد تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)، به لینک زیر مراجعه نمایید:

https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products   

جزئیات روند ژن درمانی

ژن درمانی چگونه کار می کند؟

ژن درمانی با جایگزینی یا غیرفعال کردن ژن های عامل بیماری کار می کند. در برخی موارد، ژن درمانی ژن های جدیدی را برای درمان یک بیماری خاص وارد بدن شما می کند.

با ژن درمانی، پزشک در واقع یک نسخه سالم از یک ژن را به سلول های بدن شما تحویل می دهد. این ژن سالم ممکن است جایگزین یک ژن آسیب دیده یا اصطلاحاً جهش یافته شود، یک ژن جهش یافته را غیرفعال کند یا یک ژن کاملاً جدید معرفی کند.

-         افزودن ژن: افزودن ژن یک نسخه جدید از یک ژن را وارد سلول های شما می کند. ژن فعال دستورالعمل هایی برای سلول برای تولید پروتئین خاص مورد نیاز سلول را دارد. در این روش اغلب از یک ویروس به نام Adeno-associated virus (AAV)  برای حمل ژن به داخل سلول ها استفاده می شود.

-         خاموش کردن ژن: در روش خاموش کردن ژن مواد ژنتیکی به سلول منتقل می شوند که از فعالیت ژنی که قبلاً در یک سلول وجود داشته جلوگیری می کند. این روش با هدف قرار دادن RNA پیام رسان (mRNA)  مقدار پروتئین خاصی را که سلول می سازد کاهش می دهد.

-         ویرایش ژن: ویرایش ژن بخش هایی از DNA در ژن عامل بیماری را با تغییر یا حذف عناصر بیماری زا، اصلاح می کند. مواد ژنتیکی برای ویرایش یا تغییر قطعاتی ازDNA، به سلول تحویل داده می‌شود تا پروتئینی که از روی آن ژن ساخته می شود را تصحیح کند. در ویرایش ژن از فناوری های نوینی مانند CRISPR/cas9  استفاده می شود.

مواد ژنتیکی چگونه به سلول هدف تحویل داده می شود؟

ماده ژنتیکی به کمک نیاز دارد تا به جایی برود، که باید برود. مانند فرآیند بسته بندی کردن و زدن برچسب آدرس در بسته های پستی. به این منظور معمولاً ویروس‌ها به عنوان ناقل استفاده می‌شوند، این ویروس ها تکامل یافته‌اند تا به خوبی وارد سلول‌ها شوند. دانشمندان از این توانایی ویروس ها برای رساندن ماده ژنتیکی به سلول های بدن استفاده می کنند. به این منظور بخش هایی از ویروس که باعث بیماری می شود حذف می شوند. بدین گونه ویروس می تواند بدون اینکه فرد را بیمار کند وارد سلول های بدن شود.

دو روش اصلی برای دریافت ژن درمانی وجود دارد: in vivo و  ex vivo

-         In vivo: ژن درمانی In vivo به این معنی است که ژن مستقیماً به بدن شما منتقل می شود، مانند تزریق.

-         Ex vivo: در ژن درمانی Ex vivo ابتدا بخشی از سلول های هدف را از بدن شما خارج کرده، و سپس ژن را در محیط خارج از بدن و در آزمایشگاه وارد این سلول ها می کنند. سپس این سلول های اصلاح شده به بدن شما بازگردانده می شوند.

پزشکان و دانشمندان بر اساس نوع بیماری و بهترین شیوه برای هدف قرار دادن سلول ها، در مورد رویکرد صحیح ژن درمانی آن بیماری تصمیم می گیرند.

خطرات / مزایا

مزایا و معایب ژن درمانی چیست؟

استفاده از ژن درمانی فواید و خطرات زیادی دارد.

فواید ژن درمانی عبارتند از:

-         گزینه های درمانی جدید و امیدوارکننده: ژن درمانی امیدی را برای درمان های جدید برای بیماری هایی که در حال حاضر گزینه های درمانی زیادی ندارند، فراهم می کند. بسیاری از این بیماری ها و اختلالات، بدون درمان منجر به ناتوانی یا مرگ زودرس بیمار می شوند. اما تحقیقات نشان می دهد با استفاده از ژن درمانی، پیشرفت این بیماری ها کند یا حتی متوقف شده است.

-         درمان زودهنگام: اگر ژن درمانی را در مراحل اولیه بیماری درمان دریافت کنید، می تواند از هر گونه آسیب قبل از وقوع جلوگیری کند. تحقیقات هنوز در حال انجام است تا نشان دهد ژن درمانی تا چه حد ممکن است آسیب را معکوس کند. این شرایط در بیماری های مختلف بسته به پاتوفیزیولوژی بیماری متفاوت می باشد.

-         علت اصلی بیماری را هدف قرار می دهد: ژن درمانی امکان ایجاد درمان هایی را فراهم می کند که می توانند به طور خاص هر یک از ژن های بدن شما را هدف قرار دهند و عامل بیماری زا را در بدن فرد مبتلا اصلاح کند.

خطرات ژن درمانی ممکن است شامل موارد زیر باشد:

-         درمان با این روش درمانی هنوز تضمین نشده است: تحقیقات در مورد علم ژن درمانی تازه شروع شده است. این درمان ها نمی توانند تضمینی برای درمان بیماری شما یا ارائه نتایج مفید باشند. این احتمال وجود دارد که درمان مؤثر نباشد یا عوارض جانبی غیرمنتظره ای داشته باشد. به همین علت نتایج حاصل از تحقیقات و کارآزمایی های بالینی گسترده در کاربرد این روش های درمانی حائز اهمیت فوق العاده ای می باشد. 

-         فرآیند پیچیده: رساندن مواد خارجی به بدن، و ورود آنها به سلول های فرد می‌تواند سبب بروز پاسخ های ایمنی شدیدی شود که ممکن است فرد را از درمان‌های آینده یا آزمایش‌های بالینی محروم کند. 

-         اثرات طولانی مدت ناشناخته: استفاده از ژن درمانی ممکن است اثرات بلندمدت خوب و بدی ایجاد کند که بعضاً می تواند مادام العمر باشد. از آنجایی که این حوزه از دانش بشری بسیار جدید و نوپا است، اثرات دقیق آن هنوز ناشناخته است.

-         چالش زمان: هنوز چالش های زیادی در خصوص ژن درمانی به عنوان یک گزینه درمانی بالقوه وجود دارد. یکی از چالش‌ها زمان است. انجام کارآزمایی های بالینی و سپس فرآیند تأیید سازمان های غذا و دارو مثل FDA، فرآیندی طولانی است و ممکن است سالها به طول بیانجامد.

با وجود موارد ذکر شده، پیشرفت‌های مفیدی در تحقیقات ژن درمانی بیماری های مختلف ژنتیکی و سرطان ها صورت گرفته که به پزشکان این امکان را می‌دهد تا درک بهتری از علل بروز بیماری‌های نادر و ناتوان‌کننده و نحوه درمان داشته باشند.

آنچه در این مقاله بیان شد، خلاصه ای از تحقیقات صورت گرفته در دنیا و روش های درمانی تأیید شده در FDA آمریکا بود. در ایران نیز مراکزی از جمله مرکز تحقیقات ژن درمانی و طب ترمیمی موسسه پزشکی نسل امید در حال انجام مطالعات پژوهشی در حوزه ژن درمانی بیماری های ژنتیکی می باشند. اما این پژوهش ها هنوز مراحل کارآزمایی های بالینی خود را طی نکرده است. خواهشمند است جهت اطلاع از امکان دستیابی به این دسته از داروها در ایران، وجود مجوز استفاده از این روش های درمانی در درمان بیماران، امکان دستیابی یا مراکز احتمالی انجام تحقیقات بالینی در زمینه ژن درمانی در داخل یا خارج از کشور با پزشک معالج خود مشورت نمایید.

امیدواریم روزی برسد که بشریت توانایی غلبه بر تمامی این بیماری ها را پیدا کند.

مراجع:

1) American Society of Gene & Cell Therapy. Gene and Cell Therapy FAQ’s (https://www.asgct.org/education/gene-and-cell-therapy-faqs). Accessed 12/4/2023.

2) Li X, Le Y, Zhang Z, Nian X, Liu B, Yang X. Viral Vector-Based Gene Therapy (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37175441/). Int J Mol Sci. 2023;24(9):7736. Published 2023 Apr 23. Accessed 12/4/2023.

3) National Human Genome Research Institute (U.S.). Gene Therapy (https://www.genome.gov/genetics-glossary/Gene-Therapy). Last updated 11/30/2023. Accessed 12/4/2023.

4) National Library of Medicine (U.S.). What is gene therapy? (https://medlineplus.gov/genetics/understanding/therapy/genetherapy/) Last updated 2/28/2022. Accessed 12/4/2023.

5) https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products