در مورد اختلالات متابولیکی آمینواسیدها بیشتر بدانیم
توارث این بیماری همانند بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی دیگر به‌صورت اتوزمال مغلوب است و پدر و مادر هر دو دارای یک ژن معیوب و ناقل بیماری هستند. دختر و پسر به یک میزان شانس ابتلا به بیماری را دارند. احتمال بروز بیماری در حاملگی بعدی ۲۵% است. ۵۰% احتمال دارد که فرزند بعدی مانند والدین ناقل بیماری و ۲۵% کاملاً سالم باشد.
۱- بیماری فنیل کتونوری PKU
این بیماری شایع‌ترین اختلالات متابولیسم آمینواسیدها و یکی از شایع‌ترین بیماری‌های متابولیکی است. شیوع بیماری ۱/۱۰۰۰۰-۱/۱۵۰۰۰ است و در کشور ما حدود ۱/۴۰۰۰ برآورد شده است. بیماری به دو فرم کلاسیک و فرم غیرکلاسیک وجود دارد که فرم کلاسیک آن شایع‌تر است. در فرم کلاسیک نقص آنزیم فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز موجب عدم تجزیه فنیل‌آلانین به آمینواسید تیروزین شده و تجمع فنیل‌آلانین در بدن موجب صدمات مغزی می‌شود. کودکان در بدو تولد بی‌علامت هستند. تنها ممکن است پوست و موی روشن‌تر از سایر اعضای خانواده داشته باشند. معمولاً پس از ۶ ماهگی با تأخیر تکاملی، عدم وزن‌گیری مناسب، رشد دور سر ناکافی، بی‌قراری، تشنج، اگزمای پوستی، بوی غیرطبیعی ادرار (شبیه بوی لانه موش)، مشکلات رفتاری و نهایتاً عقب‌ماندگی ذهنی شدید خود را نشان می‌دهد. درمان این بیماران بسیار ساده و با حذف فنیل‌آلانین از رژیم غذایی به کمک مصرف شیرهای مخصوص رژیمی و در سنین بالاتر محدودیت مصرف پروتئین است. در صورت تشخیص و درمان به‌موقع از صدمات نام‌برده جلوگیری به عمل می‌آید و کودک، زندگی و هوش طبیعی خواهد داشت.
مصرف شیرین‌کننده‌های حاوی اسپارتام که در نوشیدنی‌ها و قندهای رژیمی و برخی داروها موجود است در این بیماران ممنوع است. کودکان مبتلا بایستی به طور مرتب از نظر سطح فنیل‌آلانین چک شوند. در صورت افزایش میزان آن در خون نیاز به تشدید رژیم غذایی بیمار است. چنانچه در صورت رعایت رژیم غذایی و نرمال بودن سطح فنیل‌آلانین بیمار بهبودی نداشته و همچنان علایم عصبی ادامه‌دار باشد باید به فکر فرم غیرکلاسیک بیماری بود. در فرم غیرکلاسیک رژیم غذایی مؤثر نبوده و به مصرف داروهای ویژه برای درمان نیاز است. به همین دلیل تفاوت این دو فرم از ابتدا بسیار اهمیت دارد چرا که به دو روش درمانی کاملاً متفاوت نیاز دارند.
خوشبختانه در برنامه غربالگری کشوری از همان ابتدا با بالابودن فنیل‌آلانین، کودک جهت انجام آزمایش ادرار برای تشخیص فرم‌های غیرکلاسیک ارجاع داده می‌شود و از همان ابتدا درمان مناسب نوع بیماری آغاز می‌شود. به همین دلیل باید در هر نوزاد با فنیل‌آلانین بالا قبل از شروع رژیم مخصوص تست ادرار جهت افتراق این دو نوع بیماری صورت گیرد. زیرا در صورت اشتباه در تشخیص نوع بیماری و درمان اشتباه صدمات مغزی غیرقابل‌برگشت خواهند بود. انجام تست ژنتیک به‌منظور یافتن جهش‌های بیماری‌زا نیز به تشخیص تمایز این دو فرم کمک خواهد نمود همچنین برای تست پیش از تولد (PND) به کمک آمنیوسنتز و یا CVS برای بارداری‌های بعدی نیز کمک‌کننده خواهد بود. برای این منظور باید جهش بیماری‌زا در نوزاد مبتلا و والدین ناقل پیش از بارداری مشخص شده باشد تا در بارداری بعدی بتوان تست PND را انجام داد.
در فرم‌های خفیف بیماری ممکن است به رژیم سخت نیازی نباشد و تنها در زمان عفونت و استرس که میزان فنیل‌آلانین افزایش می‌یابد نیاز به تشدید رژیم غذایی باشد. این فرم‌ها به نام فرم خوش‌خیم PKU نیز خوانده می‌شوند. نرمال بودن تست غربالگری به معنی عدم ابتلا کودک نبوده و در صورت بروز هرگونه علایم مشکوک باید بررسی‌های کامل متابولیکی مجدداً انجام شود. مادر مبتلا به فنیل کتونوری نیاز به رژیم بسیار شدید در زمان بارداری دارد چرا که در صورت عدم رعایت رژیم حتی اگر جنین مبتلا به فنیل کتونوری نباشد مشکلات مغزی، عدم رشد کافی، کوچکی دور سر و مشکلات مادرزادی قلبی به دلیل بالابودن فنیل‌آلانین مادر برایش به وجود خواهد آمد.
فنیل کتونوری غیرکلاسیک:
این فرم از بیماری به‌واسطه کمبود دریکی از ۵ آنزیمی رخ می‌دهد که متابولیسم کوفاکتور فعال‌کننده آنزیم فنیل‌آلانین هیدروکسیلازیا BH4 را بر عهده دارند. کمبود هرکدام از این ۵ آنزیم می‌تواند موجب یکی از انواع غیرکلاسیک بیماری شود. علایم در این نوع شامل عدم رشد دور سر، تشنج، شلی عضلات، حرکات غیرطبیعی و اضافی در اندام‌ها، حرکات غیرعادی چشم‌ها، افزایش بزاق، اختلال خواب، تأخیر تکاملی و عقب‌ماندگی است. علت صدمات مغزی در این فرم تجمع فنیل‌آلانین نبوده؛ بلکه کمبود نوروترانسمیترهای مغزی عامل است به همین دلیل رژیم غذایی در این فرم مؤثر نبوده (به‌جز در یکی از موارد کمبود آنزیمی) و بایستی نوروترانسمیترهای مغزی به کمک مصرف داروهای ال - دوپا و ال - تریپتوفان جایگزین شده و کوفاکتور آنزیم یا BH4 نیز با مصرف داروی کووان تأمین شود تنها در یکی از فرم‌های کمبود آنزیم به مصرف کووان نیازی نیست و باید رژیم در کنار مصرف ال دوپا و تریپتوفان ادامه یابد.
این بیماران با انجام تست ادرار و سنجش متابولیت‌های مربوط به کمبود نوروترانسمیترها قابل تشخیص هستند. باید توجه داشت که تست ادرار حتماً پیش از شروع رژیم انجام شود؛ زیرا پس از آن نتایج منفی شده و موجب اشتباه تشخیصی می‌شود. سنجش نوروترانسمیترها در مایع مغزی - نخاعی روش دقیقتری است؛ اما انجام آن مشکل و پرهزینه است که در آزمایشگاه‌های محدودی در دنیا قابل‌اجرا بوده و در ایران در دسترس نیست. بررسی ژنتیکی برای ژن هرکدام از این ۵ آنزیم موجود بوده که هم به تشخیص قطعی و هم برای تست پیش از تولد (PND) به کمک آمنیوسنتز و یا CVS برای بارداری‌های بعدی کمک می‌نماید. توارث همه انواع بیماری به‌صورت اتوزومال مغلوب است. برای این منظور باید حتماً جهش بیماری‌زا در نوزاد مبتلا و والدین ناقل پیش از بارداری مشخص شده باشد تا در بارداری بعدی بتوان تست PND را انجام داد.
توارث بیماری همانند بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی دیگر به‌صورت اتوزمال مغلوب است و پدر و مادر هر دو دارای یک ژن معیوب و ناقل بیماری هستند. دختر و پسر به یک میزان شانس ابتلا به بیماری را دارند. احتمال بروز بیماری در حاملگی بعدی ۲۵% است. ۵۰% احتمال دارد که فرزند بعدی مانند والدین ناقل بیماری و ۲۵% کاملاً سالم باشد.
۲- تیروزینمی تیپ ۱
تیروزینمی به سه فرم تیپ ۱ و ۲ و ۳ وجود دارد که تیپ یک آن شایع‌ترین و مهم‌ترین فرم است. این بیماری در نتیجه کمبود آنزیم فوماریل استواستاز به وجود می‌آید که در نتیجه کمبود آن تیروزین و متابولیت سمی دیگری به نام سوکسینیل استون در بدن تجمع یافته و موجب صدمه به سلول‌هایی کبد، کلیه و مغز می‌گردد. شیوع بیماری ۱/۱۰۰۰۰۰ بوده و در برخی نژادها مانند فرانسویان و کانادایی‌ها شایع‌تر است (۱/۱۶۰۰۰) علایم بیماری شامل: اسهال و استفراغ مزمن، عدم وزن‌گیری مناسب، بی‌قراری، خواب‌آلودگی، بزرگی کبد، زردی، خونریزی خودبه‌خودی، ورم شکم و اندام‌ها، بوی بد شبیه کلم از بدن، نرمی استخوان، کجی پاها و عدم راه‌افتادن به‌موقع، ضعف عضلانی، دردهای شدید تیر کشنده به‌ویژه در پاها. در برخی موارد علایم مزمن و به‌صورت تدریجی پیشروی می‌نماید.
درمان بیماری با مصرف شیر رژیمی فاقد آمینواسید تیروزین و پیش‌ساز آن فنیل‌آلانین و محدودیت پروتئین (گوشت - تخم‌مرغ - حبوبات – گندم مغزها و برخی میوه‌ها و سبزی‌ها) و مصرف داروی نیتیزینون (NTBC) است. با درمان به‌موقع می‌توان از صدمات کبدی - کلیوی و مغزی جلوگیری نمود. برای درمان نرمی استخوان مصرف ویتامین D نیز ضروری است. در صورت ریسک بالای خونریزی ویتامین K نیز بایستی تجویز شود.
باید توجه داشت NTBC تنها در تیپ یک تیروزینمی مصرف دارد و ازآنجایی‌که با مهار آنزیم تولیدکننده سوکسینیل استون موجب افزایش تیروزین خون می‌شود حتماً باید در کنار رژیم غذایی مصرف شود. درگذشته که داروی NTBC موجود نبود برای درمان نهایتاً بیمار تحت پیوند کبد قرار می‌گرفت لیکن امروزه به کمک این دارو از میزان پیوند کبد در بیماران به میزان قابل‌توجهی کاسته شده و تنها در موارد مبتلا به سرطان کبد نیاز خواهد بود توصیه می‌شود برای بررسی توده‌های کبدی و ریسک سرطان کبد در بیماران به‌صورت سالانه سی‌تی‌اسکن و یا MRI شکم انجام گیرد. کودک بایستی به طور دوره‌ای از نظر سطح تیروزین و سوکسینیل استون و کارکرد کبد و کلیه مورد معاینه و بررسی قرار گیرد.
تیروزینمی تیپ ۲:
در این فرم تنها افزایش تیروزین دیده می‌شود و سوکسینیل استون نرمال است و علایم به‌صورت درگیری چشمی - ریزش اشک - حساسیت به نور - ضایعات پوستی کف دست و پا - مشکلات رفتاری و کاهش بهره هوشی است. درمان با حذف تیروزین از رژیم غذایی است.
تیروزینمی تیپ ۳:
در این فرم هم تنها میزان تیروزین افزایش پیدا می‌کند و علایم به‌صورت اختلالات یادگیری، تشنج و عدم تعادل است. درمان با حذف تیروزین از رژیم غذایی است.
افتراق این دو فرم از تیپ ۱ به کمک سنجش سوکسینیل استون خون یا ادرار امکان‌پذیر است.
تست ژنتیک برای هر سه فرم بیماری موجود بوده و در تشخیص تمایز سه فرم بیماری و برای تست پیش از تولد (PND) به کمک آمنیوسنتز و یا CVS برای بارداری‌های بعدی نیز کمک‌کننده خواهد بود همه انواع بیماری توارث اتوزوم مغلوب دارد. برای این منظور بایستی حتماً جهش بیماری‌زا در نوزاد مبتلا و والدین ناقل پیش از بارداری مشخص شده باشد تا در بارداری بعدی بتوان تست PND را انجام داد.
توارث بیماری همانند بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی دیگر به‌صورت اتوزمال مغلوب است و پدر و مادر هر دو دارای یک ژن معیوب و ناقل بیماری هستند. دختر و پسر به یک میزان شانس ابتلا به بیماری را دارند. احتمال بروز بیماری در حاملگی بعدی ۲۵% است. ۵۰% احتمال دارد که فرزند بعدی مانند والدین ناقل بیماری و ۲۵% کاملاً سالم باشد.
۳- بیماری شربت افرا MSUD
بیماری شربت افرا به دلیل بوی خاص شربت افرا (شیره سوخته) در ادرار این بیماران به این نام خوانده می‌شود. این بیماری در نتیجه کمبود آنزیم کتواسید دهید روژناز شاخه‌دار (BCKAD) که در تجزیه سه آمینواسید شاخه‌دار ضروری (لوسین - ایزولوسین - والین) که بدن خود قادر به تولید آنها نیست ایجاد می‌شود. در نتیجه کمبود این آنزیم این آمینواسیدهای شاخه‌دار و کتواسیدهای ناشی از آنها افزایش‌یافته و موجب صدمات شدید مغزی می‌شود. شیوع بیماری ۱/۱۸۵۰۰۰ گزارش شده؛ اما در برخی نژادها مانند یهودیان و فرانسویان و کانادایی‌ها شایع‌تر است. علایم شامل: بی‌اشتهایی - عدم وزن‌گیری - استفراغ - بوی شیرهٔ سوخته ادرار - بی‌قراری شدید - سفتی اندام‌ها - گریه با تون بلند - حرکات غیرطبیعی - تشنج - تأخیر تکاملی - تنفس تند - اسیدوز متابولیک - خواب‌آلودگی و اغما (کریز متابولیک) درمان با حذف سه آمینواسید شاخه‌دار از رژیم غذایی به کمک شیرهای رژیمی و محدودیت مصرف پروتئین است که در صورت درمان زودرس تا حد زیادی می‌توان از صدمات مغزی جلوگیری نمود.
بیماری شربت افرا به چند زیرگروه تقسیم‌بندی می‌شود: فرم کلاسیک - فرم بینابینی - فرم متناوب - و فرم وابسته به تیامین (B1) فرم پنجمی هم وجود دارد که ناشی از کمبود یک جز خاصی از آنزیم است که این جز در برخی آنزیم‌های دیگر نیز مشترک بوده به همین جهت با نقص آنزیم‌های دیگری نیز همراه است. در این فرم علایم بسیار شدید بوده و علاوه بر محدودیت پروتئین بایستی مصرف کربوهیدرات نیز محدود شود و درمان دارویی متعددی نیز لازم است و پاسخ به درمان امیدبخش نیست. در فرم‌های بینابینی و متناوب درصد نقص آنزیمی کمتر است و پاسخ‌دهی بهتری نسبت به فرم کلاسیک به رژیم‌درمانی دارند. در فرم پاسخ‌دهنده به تیامین دوزهای بالای B1 در بهبود علایم کمک‌کننده است.
بررسی ژنتیکی هم به تأیید تشخیص کمک می‌کند و هم برای تست پیش از تولد (PND) به کمک آمنیوسنتز و یا CVS برای بارداری‌های بعدی نیز کمک‌کننده خواهد بود. برای این منظور باید حتماً جهش بیماری‌زا در نوزاد مبتلا و والدین ناقل پیش از بارداری مشخص شده باشد تا در بارداری بعدی بتوان تست PND را انجام داد.
توارث بیماری همانند بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی دیگر به‌صورت اتوزمال مغلوب است و پدر و مادر هر دو دارای یک ژن معیوب و ناقل بیماری هستند. دختر و پسر به یک میزان شانس ابتلا به بیماری را دارند. احتمال بروز بیماری در حاملگی بعدی ۲۵% است. ۵۰% احتمال دارد که فرزند بعدی مانند والدین ناقل بیماری و ۲۵% کاملاً سالم باشد.
۴- اختلالات سیکل اوره
بیماری‌های متابولیکی ناشی از اختلال چند آمینواسید در کبد است که در تولید اوره نقش دارند. در مجموع به نام اختلالات سیکل اوره شناخته می‌شوند که ناشی از نقص ۶ آنزیم است و در همه موارد منتهی به افزایش آمونیاک در بدن می‌شود و تولید اوره را مختل می‌کند. علایم کلی در این بیماری‌ها همگی به‌واسطه افزایش آمونیاک بوده و شامل: خواب‌آلودگی - بی‌قراری - تشنج - سفتی یا شلی غیرطبیعی اندام‌ها - عدم رشد مناسب - استفراغ مزمن - مشکلات تنفسی - مشکلات رفتاری - ورم مغز - اغما و نهایتاً مرگ است که به کریز متابولیک هم معروف است. در صورت تشخیص به‌موقع و محدودیت مصرف پروتئین و استفاده از شیر رژیمی مخصوص این بیماری می‌توان از بروز این علایم جلوگیری نمود. ۶ نقص آنزیمی شامل کمبود آنزیم‌های NAGS, CPS-1, OTC, ASA Synthatase, ASA Lyase, Arginase است که سه نوع از ۶ نقص به کمک دستگاه MS/MS در تست غربالگری قابل‌شناسایی است (کمبود ASA Synthase ،Lyase ASA و Arginase )
بررسی ژنتیکی برای تمام انواع وجود دارد و می‌توان از آن برای تأیید تشخیص و برای تست پیش از تولد(PND) به کمک آمنیوسنتز و یا CVS برای بارداری‌های بعدی استفاده کرد برای این منظور باید حتماً جهش بیماری‌زا در نوزاد مبتلا و والدین ناقل پیش از بارداری مشخص شده باشد تا در بارداری بعدی بتوان تست PND را انجام داد. توارث همه انواع به‌جز به‌صورت اتوزوم مغلوب است (به جز کمبود OTC که با الگوی توارث وابسته به X منتقل می‌شود).
سیترولینمی:
این اختلال در نتیجه کمبود آنزیم ارژینو سوکسینیک سنتتاز به وجود می‌آید که در نتیجه این اختلال تولید اوره و ارژینین در بدن کاهش و آمونیاک و سیترولین افزایش پیدا می‌کنند. شیوع بیماری ۱/۵۷۰۰۰ تخمین زده شده است. بیماری به دو فرم زودرس و دیررس بروز می‌کند.
فرم زودرس یا کلاسیک: علایم در نوزادی با بی‌اشتهایی - تأخیر رشد و تکامل - خواب‌آلودگی - بی‌قراری - استفراغ - افزایش یا کاهش تون عضلانی - حرکات غیرطبیعی اندام‌ها - بزرگی کبد - تشنج - ورم مغز و اغما تظاهر می‌نماید.
فرم دیررس : فرم خفیف‌تر محسوب می‌شود و علایم در کودکی ظاهر می‌شود و مشتمل بر اختلال رشد - موی خشک کم پشت و شکننده– مشکلات رفتاری - اشکال در تکلم - بیش‌فعالی - اختلال یادگیری - سردرد - اشکال تعادل - عدم تمایل به مصرف گوشت - کوچک بودن دور سر - بزرگی و نارسایی کبد - و علایم حملات افزایش آمونیاک به دنبال استرس (عفونت - ناشتایی و یا مصرف پروتئین) که با ورم مغز– تشنج و اغما همراه است. (کریز متابولیک)
علایم به دنبال ناشتایی طولانی - مصرف پروتئین و یا عفونت تشدید می‌شود. درمان بیماری با محدودیت مصرف پروتئین و جایگزین‌کردن شیرهای رژیمی مخصوص سیکل اوره و درمان افزایش آمونیاک با داروهایی چون سدیم بنزووات و فنیل بوتیرات است. گاهی برای دفع سریع‌تر آمونیاک به دیالیز نیاز است. در موارد شدید که به درمان‌های معمول پاسخ نمی‌دهند توصیه به پیوند کبد می‌شود.
آرژینوسوکسینیک اسیدوری:
این اختلال سیکل اوره در نتیجه کمبود آنزیم ارژینو سوکسینیک لیاز است که موجب عدم تولید ارژینین و اوره و افزایش میزان آمونیاک و ارژینو سوکسینیک اسید می‌شود که برای مغز و کبد سمی هستند. شیوع ۱/۷۰۰۰۰ است و بیماری به دو فرم زودرس و دیررس بروز می‌کند.
در فرم زودرس علایم در نوزادی با بی‌اشتهایی - تأخیر رشد و تکامل - خواب‌آلودگی - بی‌قراری - استفراغ - افزایش یا کاهش توان عضلانی - حرکات غیرطبیعی اندام‌ها - بزرگی کبد - تشنج - ورم مغز و اغما تظاهر می‌کند.
در فرم دیررس که در کودکی ظاهر می‌شود علایم شامل اختلال رشد - موی کم پشت و شکننده– مشکلات رفتاری - اشکال در تکلم - اختلال یادگیری - عدم تمایل به مصرف گوشت - کوچک بودن دور سر - بزرگی کبد و است. علایم حملات افزایش آمونیاک به دنبال استرس (عفونت - ناشتایی و یا مصرف پروتئین) که با ورم مغز– تشنج و اغما همراه است (کریز متابولیک) هم دیده می‌شوند.
درمان بیماران با محدودیت مصرف پروتئین به همراه استفاده از شیر رژیمی مخصوص بیماری سیکل اوره و استفاده از ارژینین به‌عنوان مکمل و در صورت افزایش آمونیاک مصرف داروهایی مانند سدیم بنزووات و فنیل بوتیرات که به دفع آمونیاک کمک می‌کنند. گاهی برای دفع سریع‌تر آمونیاک نیاز به دیالیز است. در موارد شدید که به درمان‌های معمول پاسخ نمی‌دهند توصیه به پیوند کبد می‌شود.
آرژیننمی :
این بیماری در نتیجه کمبود آنزیم آرژیناز ایجاد می‌شود که موجب تجمع آمونیاک و آرژینین در بدن می‌گردد که هر دو برای بدن به‌ویژه مغز سمی هستند. شیوع بیماری حدود ۱/۳۰۰۰۰۰ است علایم مشتمل بر تأخیر رشد - تأخیر تکاملی– سفتی عضلات(شبیه بیماران CP)- استفراغ- بی‌اشتهایی- خواب‌آلودگی - رشد کم دور سر - و بیش‌فعالی علایم به دنبال ناشتایی طولانی - مصرف پروتئین و یا عفونت تشدید می‌شود درمان بیماری با محدودیت مصرف پروتئین و جایگزین‌کردن شیرهای رژیمی مخصوص سیکل اوره و درمان افزایش آمونیاک با داروهایی چون سدیم بنزووات و فنیل بوتیرات است. گاهی برای دفع سریع‌تر آمونیاک نیاز به دیالیز است. در موارد شدید که به درمان‌های معمول پاسخ نمی‌دهند توصیه به پیوند کبد می‌شود.